Актуальні теми
#
Bonk Eco continues to show strength amid $USELESS rally
#
Pump.fun to raise $1B token sale, traders speculating on airdrop
#
Boop.Fun leading the way with a new launchpad on Solana.

Dwarkesh Patel
Теорія Ніка Лейна про те, як еволюціонували перші клітини:
Його головний аргумент тут полягає в тому, що життя нерозривно пов'язане з геохімією планети.
Так само багато основних характеристик клітин - мембрани, ферменти, енергія за допомогою протонних градієнтів - походять від спонтанних процесів в Землі.
Але ви не можете, щоб ці характеристики розвивалися по частинах у різних місцях. Вам потрібне одне місце, в якому розміщені всі процеси, які потім могли б дати початок першій клітинці.
Важливим контекстом, до речі, є те, що все життя походить від одного спільного предка - LUCA (останнього універсального спільного предка).
Гаразд, то яке середовище кандидатів може дати початок LUCA? Йому потрібні дві основні характеристики:
- Існує безперервний потік вуглецю та енергії (у певному сенсі все життя є потоком вуглецю та енергії, але вам потрібна певна геохімія, щоб підтримувати цей дисбаланс, перш ніж перші клітини зможуть його кооптувати).
- Щось, що концентрує і каталізує реакції, які призводять до утворення органіки (так званих неорганічних еквівалентів клітин і ферментів).
Це виключає багато старих теорій: теплий ставок з аміаком і солями і дивною блискавкою не приводить в рух безперервний потік, а також не концентрує ранню органіку в об'ємі, схожому на клітину, щоб приводити в рух реакції.
Нік вважає, що лужні морські вентиляційні отвори унікально підходять для вирішення цієї проблеми, а також допомагають пояснити багато випадкової біохімії, яку все життя в кінцевому підсумку використовувало через нашу спільну спадковість.
Гаразд, давайте заглибимося: і для контексту, в основному Нік тут намагається пояснити, як ви спонтанно отримуєте ранню версію зворотного циклу Кребса. Зворотний цикл Кребса вбирає H2 і CO2 і створює органічні молекули, які є попередниками жирних кислот, білків і цукрів.
Ще одна важлива частина контексту: все життя проходить на протонних градієнтах. Спалювання їжі киснем (або іншими окисниками при анаеробному диханні) перекачує іони Н+ через мембрану, як заповнення дамби. Ці іони повертаються назад через АТФ-синтазу — молекулярну турбіну, яка використовує потік для приєднання фосфатів до АДФ, утворюючи АТФ. Ваше тіло містить лише 60 грамів АТФ, але цикл АТФ→АДФ→АТФ настільки швидкий, що ви щодня переробляєте вагу свого тіла в АТФ.
Примітка: Якщо розчин кислий, це означає, що в ньому багато іонів Н+. А якщо він основний (він же лужний), це означає, що в ньому багато іонів ОН-.
Гаразд, а що ж відбувалося в цих лужних гідротермальних отворах? На цій картині є 3 сторони: внутрішня частина вентиляційного отвору, стінка вентиляційного отвору та сторона океану.
На внутрішній стороні вентиляційного отвору у вас є багата залізом порода, яка в основному іржавіє, яка випускає H2 і OH- у потік води, що проходить через трубопровід (тобто робить воду основною/лужною).
Стінка складається з каталітичних мінералів, таких як FeS, а також має масу крихітних пір, які з'єднують внутрішню частину із зовнішньою.
А на березі океану є купа розчиненого СО2 - рання Земля була в основному гігантським океаном, але також мала багато вулканів, які викидали багато СО2. Та й Світовий океан теж досить кислий, тому що СО2 при розчиненні у воді стає вугільною кислотою.
У крихітних порах усередині цих вентиляційних отворів H2 реагує з CO2, утворюючи прості органічні речовини, такі як формальдегід (CH2O) і метанол (CH3OH), спровоковані FeS у стінках, який діє як каталізатор цієї реакції.
Корекційна хімія: не соромтеся пропустити цей параграф - я просто збираюся включити його, оскільки мені знадобилися певні зусилля, щоб заново вивчити хімію в середній школі. І це було цілком приємно розуміти. Чому вам потрібно, щоб сторона H2 всередині була базовою? І чому вам потрібно, щоб сторона CO2 зовні була кислою? Моє розуміння полягає в тому, що в лужному розчині перевага віддається H2 -> H+, оскільки OH- (який визначає робить розчин лужним) дійсно хоче реагувати з H+, щоб утворити H2O. Але тепер у вас є деякий проміжний Н+, який може бути залучений до інших реакцій. Що стосується океану, то чим кисліша вода, тим менша ймовірність того, що доданий незначний CO2 перетвориться на вугільну кислоту (оскільки його вже так багато) і замість цього буде доступний для реакції з нею.
Тепер, коли у вас є ці ранні органічні речовини, що накопичуються в цих крихітних порах, ви можете розпочати цей цикл позитивного зворотного зв'язку, де ця рання органіка діє як попередники або ферменти, щоб виробляти все більше і більше молекул, які використовує життя. Ви будуєте і амінокислоти (які стають ферментами для інших реакцій), і жирні кислоти (які спонтанно утворюють мембрани, тому що мають гідрофобні головки і гідрофільні хвости), і цукри, і пептиди, і в кінцевому підсумку ДНК і РНК. Клод ілюструє:
Той факт, що ця рання протоклітина не повинна сама генерувати протонні градієнти, а може просто скористатися перевагами геохімічного дисбалансу, є величезним благом:
«Метаногени витрачають практично 98% свого енергетичного бюджету на генерацію протонних градієнтів шляхом метаногенезу, і трохи більше 2% виробляють нову органічну речовину. При природних градієнтах протонів і негерметичних мембранах нічого з цих надмірних витрат енергії не потрібно. Доступна потужність точно така ж, але накладні витрати скорочуються як мінімум в 40 разів, що є дуже суттєвою перевагою».
На додаток до градієнта Н+, який спонтанно існує в цих вентиляційних отворах, деякі протоклітини також почали видавлювати іони Na+. І оскільки для них немає природного градієнта, це створює стимул для розвитку непористих мембран (і для білків на цій мембрані для викачування протонів). Як тільки ви розвинете таку мембрану, ви зможете вийти з порожнини цієї стінки і плавати навколо, як справжня клітина.
Чи мається на увазі, що спадкування почалося лише на цьому етапі? Тому що, я думаю, у вас є відбір серед пір, але у вас немає можливості передати ознаки. Це накопичення органіки та метаболізму відбувається незалежно у всіх порах.
Але до цього моменту у вас вже були ДНК і РНК. Так що ж робила ця генетична інформація до успадкування? Гадаю, просто систематизувати інформацію для полегшення накопичення більшої кількості органіки?
Чи означає це, що існували мільйони протоклітин, між якими не було спільної лінії, кожна з яких розвивала свої унікальні версії всіх основних біохімічних принципів життя? LUCA просто випадково виявилася тією, яка мала ДНК, РНК і АТФ-синтазу, але всі 3 з них могли сильно відрізнятися залежно від того, які протоклітини першими вийшли з закутка?
Проте той факт, що ці три будівельні блоки розглядаються протягом усього життя, свідчить про те, що вони унікально добре сконструйовані? А може, це означає, що еволюція не може ефективно вдосконалюватися на своїх засадах. Так само, як backprop може знайти найкращу мережу для відображення функції, але не може одночасно перепідключити графічний процесор, на якому ви його тренуєте. У будь-якому випадку, як тільки у вас є ця протоклітина, вона може «заразити» суміжні вентиляційні системи по всьому дну океану.
Умовна біохімія пояснюється такою теорією:
- Чому все живе живиться під впливом протонних градієнтів
- Чому всі шляхи фіксації вуглецю, будь то у бактерій, архей або еукаріотів, використовують ацетил-КоА як точку входу. Він спонтанно утворюється в цих вентиляційних отворах при каталізі FeS в стінках. І в основному все живе все ще використовує цю молекулу для зберігання енергії та побудови інших молекул.
- Чому багато ферментів, що беруть участь в енергетичному обміні (і циклі Кребса зокрема), все ще використовують мінерали FeS як основу
- Чому Археї та Бактерії (два різних царства еукаріотів) розділилися - мабуть, це якось пов'язано з тим, як вони створюють протонні градієнти, але, чесно кажучи, відповідна біохімія пішла мені по голові. Хоча це роздвоєння має пояснити, чому все живе має спільну ДНК, РНК і АТФ-синтазу, але нічого більше: ні клітинну мембрану, ні ферменти реплікації ДНК, ні насоси для виведення. Судячи з усього, всі ці речі були пов'язані з різним вибором, який археї та бактерії зробили під час цієї події, що розділяється.
Питання до Ніка:
- Я думаю, що ця теорія несумісна з панспермією, так?
- Чи припускає ця теорія лужних вентиляційних отворів те, що життя може бути дуже рідкісним або дуже поширеним у Всесвіті? У якомусь сенсі це говорить про те, що він повинен бути рідкісним. Це просто дуже специфічний тип гідротермального вентиляційного отвору з правильним градієнтом pH, розміром пор і довговічністю. Але в іншому сенсі це просто випадкова довбана витівка. Теоретично у Всесвіті можуть існувати тисячі подібних геологічних структур, які також можуть керувати потоком вуглецю та енергії через крихітні мембрани.
- Чи не є АТФ-синтаза надскладною? Яким чином перші протоклітини мали АТФ-синтазу, але майже нічого іншого не було настільки складним?
- Як уся ця складність накопичувалася до еволюції зі спадковістю? Всі ці пори просто самостійно вибудовують свій мікросвіт з унікальної органіки? Я припускаю, що можливо, що ці ранні будівельні блоки плавають від отвору до отвору без повністю сформованої мембрани? ДНК плюс ферменти плавають з однієї пори в іншу і запускають більше реакцій? Нік Лейн вважає це ймовірним? Якщо ні, то чи свідчить це, що існувало багато інших не менш життєздатних альтернатив для будівельних блоків, коли LUCA змогла вирватися?
Дякую моїм колегам-членам книжкового клубу за дуже корисні та веселі дискусії: @vinayramasesh, @shae_mcl, @coen_armstrong, @Oskarlso, @_sholtodouglas





Dwarkesh Patel18 вер., 08:05
Нотатки з глави 1 «Життєво важливого питання» майбутнього гостя Ніка Лейна.
У вступі він перераховує мотивуючі питання:
Чому бактерії такі прості, незважаючи на те, що існують вже 4 мільярди років? Чому між усіма еукаріотичними клітинами існує така спільна структура, незважаючи на величезну морфологічну різноманітність між тваринами, рослинами, грибами та протистами? Чому подія ендосимбіозу, яка призвела до появи еукаріотів, сталася лише один раз, і саме так? І чому все життя живиться протонними градієнтами?
Нік каже, що всі ці питання пов'язані між собою.
Розділ 1:
Лейн каже, що існує 2 різні філософії щодо того, які вузькі місця є в еволюційному дослідженні: ніші, що надаються навколишнім середовищем, або внутрішня структура, необхідна для використання цих ніш.
З точки зору підручника, навколишнє середовище обмежує дослідження, тоді як структура є гнучкою і може пристосуватися, коли є відповідне середовище. Нік Лейн вважає, що все навпаки.
Відбулося 2 великі окислення - перша (2,4 мільярда років тому) проклала шлях для еукаріотичних клітин. Другий (600 мільйонів років тому) призвів до кембрійського вибуху, що призвело до всього різноманіття тварин і рослин та інших складних форм життя, які ми спостерігаємо. Тож здається, що навколишнє середовище є центральним. Як тільки ви наберете купу кисню в повітря і в океани, ви можете почати робити всілякі круті лайна.
Але стривайте. Ось що ви очікуєте побачити, якби середовище було ключовим обмеженням: за допомогою цього ключового розблокування аеробного дихання різні типи бактерій незалежно еволюціонують до більшої складності, щоб заповнити нові ніші, що відкрилися (одна освоює осмотрофію і розгалужується на гриби, інша фотосинтез, третя фагоцитоз тощо). Однак ви цього не бачите.
Натомість ви бачите, що все складне життя походить від одного спільного предка еукаріотів (2,2 мільярда років тому). Не існує незалежної конвергентної еволюції в бік такого роду складності (бактеріям знадобилося 4 мільярди років, щоб розвинути цей вид складності, і вони залишалися надзвичайно схожими протягом усього часу).
Фактично, як тільки ви отримаєте це ключове структурне розблокування, еукаріотичні організми широко розмножуються, заповнюючи ніші від синіх китів довжиною 100 футів до пікопланктону довжиною 0,8 метра.
Крім того:
- Кількість спільної структури між усіма еукаріотичними клітинами надзвичайна. У них є практично всі ті ж органели і компоненти. Нік пише:
«Більшість з нас не могли відрізнити рослинну клітину, клітину нирки і протиста з місцевого ставка вниз по електронному мікроскопу».
- Не існує проміжних прото-еукаріотів, які мають деякі, але не всі, функції, доступні еукаріотичним клітинам. Це дико, враховуючи, як працює еволюція. У нас є великий запис поступових оновлень між фоторецептивними амебами та очима ссавців. Чому у нас немає протоеукаріотичних клітин, які розмножуються шляхом мейозу, але не мають компартменталізованих ядер, або не мають мітохондрій, але немає цитоскелета?
Нік стверджує, що той факт, що такої підмножини еукаріотичних ознак не існує, свідчить про те, що структурно неможливо вижити лише з деякою часткою еукаріотичного обладнання - вам потрібен весь пакет відразу.
Очевидно, це підняло питання про те, як еволюціонував весь пакет відразу. Про що, я думаю, він і порушить у наступних розділах.
Кілька питань до Ніка:
- Якщо його думка полягає в тому, що структура була головним вузьким місцем, і у нас були еукаріоти протягом 2,2 мільярда років, то чому у нас не було всіх цих тварин і лайна протягом 2 мільярдів років? Чому вони виникли лише 600 мільйонів років тому (він же кембрійський вибух)?
- Нік стверджує, що еукаріотичні клітини є набагато більш значним розблокуванням, ніж багатоклітинність. Багатоклітинність еволюціонувала незалежно десятки разів, але ми маємо докази лише однієї події, наприклад, появи першої еукаріотичної клітини. Якщо багатоклітинність еволюціонувала незалежно стільки разів (між грибами, слизовиками, водоростями тощо), чи бачимо ми цікаві відмінності, засновані на ситуаціях, в яких вони еволюціонували? Чи по-різному вони регулюють диференціацію клітин, організацію організму, по-різному зв'язок між тканинами? TODO подивіться на це пізніше.
Дотична думка. Вся ця дискусія про те, чи має більше значення структура чи оточення, здається аналогічною дискусії в ML про те, архітектура чи дані мають більше значення. І тут здається, що дані є досить важливими, але для того, щоб мета-навчання та узагальнення запустилися, архітектура повинна забезпечити правильний потік інформації. Наприклад, у контексті навчання – це різновид метанавчання, яке виникає лише після того, як модель має можливість працювати з сотнями попередніх токенів, які стали доступними для обробки за допомогою трансформаторів.

42,53K
Прочитайте розділи 1, 2 і 3 цієї книги.
Ідіть у борги, якщо доведеться.


Dwarkesh Patel17 вер., 02:03
Іноді я допомагаю своїм друзям переписувати їхні анонси/запуски/пости в блогах для Twitter.
Ділитися тим, що в кінцевому підсумку виявляється дуже корисним.
90% моєї цінності в кінцевому підсумку полягає в тому, щоб просто змусити їх сказати те, що вони намагаються сказати.
Буквально перше, що я роблю, це відкидаю їх поточну чернетку, включаю розповідь «Шепіт» і просто прошу їх пояснити мені свою ідею, ніби я чую про неї вперше.
Щоразу це одразу набагато краще, ніж те, що вони писали раніше.
Що часто змінюється:
Перше, про що вони говорять, це ближче до матеріалу в пункті 4 оригінального проекту. Щось у записі есе чи треду змушує людей відчути потребу відкашлятися на 3 абзаци. Якби ви пояснювали мені ідею своєї компанії або публікації в блозі під час обіду, ви б не почали зі слів: «Протягом багатьох років наша дослідницька спільнота була...» Ви скажете: «Ми створюємо x для y. Ми це робимо...»
Інші поради:
1. Будьте максимально конкретними. Люди не мають такого реального розуміння вашої компанії або результату, як ви. Тому вам потрібно спочатку просто пояснити, що ви насправді робите, перш ніж ви почнете говорити про приховані мотиви та великі наслідки.
Раніше я скаржився на анонси ML. Застосуйте це до свого домену:
«Щоразу, коли хтось пропонує навчання моделі для якоїсь області (віртуальні комірки/матеріали/що завгодно), перше речення має бути таким: вхідні дані: x, вихідні дані: y, функція втрат: z. Інакше я поняття не маю, що насправді пропонується».
2. Безжально стригти пух. Люди прочитають 10% того, що ви хочете написати. Нехай це будуть ті 10%, які ви вибрали, а не 10%, на які вони випадково натрапили.
86,91K
Найкращі
Рейтинг
Вибране