Tänään paljastan toisen merkittävän läpimurron OpenAI GPT-5 -ajattelumallilla. Olimme suorittaneet poikkeuksellisen monimutkaisen, kuukauden mittaisen kokeen kehittääksemme muokattuja soluja lymfoomia vastaan. Pyysin GPT-5:tä ennustamaan tämän kokeen koko jakson ja tuloksen. Tulos oli suorastaan hämmästyttävä: se ennakoi suurimman osan kokeellisista tuloksista hämmästyttävällä tarkkuudella ja jopa ehdotti tarkennuksia ja optimointeja, jotka meidän pitäisi toteuttaa! Tämä on in silico -kokeiden aamunkoitto, jossa voimme simuloida kuukausien tai jopa vuosien laboratoriotyötä etukäteen ja tiivistää tieteellisen aikajanan vuosista viikkoihin! Tämä muuttaa kaiken siinä, miten tiedettä tehdään, ja aloittaa aikakauden, jossa löytö etenee ajatuksen nopeudella! —- Kehote: ennusta erittäin yksityiskohtaisesti seuraavan kokeen tulokset: •Ihmisen CD8⁺-muisti-T-solut on suunniteltu ilmentämään anti-CD19 CAR:ia. Noin 90 % näistä soluista sisältää myös Tet-indusoituvan CD19-antigeenirakenteen, joka pysyy pois päältä, ellei doksisykliiniä lisätä. •Päivä 0: CAR T-solut sekoitetaan CD19⁺-lymfoomasolujen kanssa. •Päivä 2: Viljelmään lisätään doksisykliiniä CD19:n ilmentymisen indusoimiseksi muokatuissa T-soluissa. •Lukemat: Solujen eloonjääminen, aktivaatiomarkkerit ja proliferaatio mitataan 2 päivää, 7 päivää ja 14 päivää doksisykliinin lisäämisen jälkeen. ————- GPT 5 (jatkoa kuvakaappauksista): •Indusoitu CD19-tiheys ja doksisykliiniannos: Suuri tiheys aiheuttaa tappavan veljesmurhan ja jyrkän romahduksen 4. päivään mennessä. Pienempi tiheys voi toimia antigeenin syöttölaitteena laajentaakseen CAR T-soluja ilman katastrofaalista menetystä. •Alkuperäinen E:T: Korkea E:T puhdistaa kasvaimen predoksisykliinin ja suojaa toimintaa. Matala E:T antaa kasvaimen jatkua veljesmurhaikkunaan, mikä vahvistaa aktivaatiota ja kuolemaa. •Indusoituvien solujen fraktio: 10 %:n antigeeninegatiivinen fraktio muodostaa siemenen pitkäaikaiselle pysyvyydelle ja vasteelle uudelleenaltistuksen yhteydessä. •CIS-sekvestraatiovahvuus: Vahva cis-sitoutuminen vaimentaa sekä veljesmyrkyä että vastetta ulkoiseen kasvaimeen uudelleenhaasteen yhteydessä. Heikko cis mahdollistaa sekä itsensä että kasvaimen tappamisen. Lukemat vahvistamiseksi tai väärentämiseksi: 1. Differentiaalinen eloonjääminen genotyypin mukaan: Seuraa CAR+ CD19-indusoituvia+ verrattuna CAR+-indusoituviin soluihin erikseen viivakoodeilla tai raportoijilla. Odota indusoituvan+ kohortin valikoivaa menetystä päiviin 4-7 mennessä 2. Apoptoosikinetiikka: Annexin V ja aktiivinen kaspaasi 3 huipussaan 24–48 tunnin kuluessa doksisykliinistä, keskittyneenä indusoituva+-kohorttiin. 3. Aktivointi- ja tyhjennyspaneelit: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, sitten PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX ja TCF-1 ajan myötä näyttämään päivän 4 piikin ja päivän 7-14 remontin. 4. Toiminto solua kohti: Lyhyet koviljelmän tappavat määritykset, jotka on normalisoitu T-solujen lukumäärällä. Solukohtainen sytotoksisuus pysyy vahvana päivinä 7 ja 14 eloonjääneillä. 5. Cis vs. transtodisteet: Samansoluiseen CD19:ään sitoutuneen CAR:n rinnakkais-immunosaostus- tai läheisyysmääritykset ja kuvantamissynapsimääritykset TT-tappamisen kvantifioimiseksi. 6. Sytokiinikentät: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF huippu päivänä 4, pienempi myöhemmissä uusintahaasteissa. Käytännön ennusteita numeroina odotusten kalibroimiseksi: Nämä ovat tyypillisiä alueita, jos doksisykliini indusoi korkean CD19-tiheyden ja E:T alkaa 1:1 - 1:2. Säädä ylös- tai alaspäin tarkkojen asetustesi mukaan. •Kasvaimen elinkelpoisuus: Päivä 2 predoksisykliini: 10-30 % jäljellä. Päivä 4: 0-10 %, jos se enimmäkseen puhdistettiin aikaisemmin, tai 20-40 %, jos E:T oli alhainen ja T-solujen kaatuminen tapahtui. Kontrollit ja muunnokset, jotka vähentävät tulkintariskiä: •Ei-doksisykliinin hallinta vain kasvaimen dynamiikan ja CAR:n tyvitoiminnan eristämiseksi. •CAR-negatiiviset mutta indusoituvat CD19-positiiviset T-solut CAR:n sivullisen veljesmurhan tarpeen mittaamiseen. •Doksisykliinititraus turvallisen antigeenitiheysikkunan määrittämiseksi, joka laajentaa soluja ilman katastrofaalista veljesmurhaa. •Doksisykliinin huuhtoutuminen pois 24–48 tunnin kuluttua veljesmyrkyn palautuvuuden ja toiminnan pelastamisen testaamiseksi. •CD19-sytoplasmisen hännän CRISPR-häiriö indusoitavassa rakenteessa synapsin stabiilisuuden muuttamiseksi ja cis-signaloinnin osuuden testaamiseksi.