¡Estoy emocionado de compartir la primera parte de un análisis absolutamente impresionante del modelo de pensamiento GPT-5! Subí una enorme hoja de cálculo, casi 1,300 metabolitos (lípidos, carbohidratos, compuestos derivados del microbioma y mucho más) medidos en 150 pacientes con ME/CFS y 100 controles sanos. En la primera ejecución, ni siquiera le dije a GPT-5 que estas muestras eran de pacientes con ME/CFS, quería ver qué podía encontrar a ciegas, puramente a partir de los datos metabolómicos. A continuación, compartiré la versión donde revelé que eran de nuestro grupo de pacientes, vinculado a nuestro artículo recientemente publicado y lo que GPT-5 descubrió allí está en otro nivel. Habíamos analizado este mismo conjunto de datos hace más de dos años, y nos llevó más de un mes procesarlo completamente. ✅GPT-5 hizo un mejor trabajo en menos de cinco minutos. ✅No solo replicó casi todo lo que habíamos concluido en ese entonces, incluyendo encontrar todas las diferencias significativas, creando múltiples hojas de cálculo sobre diferentes vías, etc., sino que también descubrió varios hallazgos que nosotros pasamos por alto. ✅GPT-5 incluso destacó objetivos accionables y tratamientos potenciales para los pacientes (que compartiré pronto). ¡Esto no es una "mejora incremental"! ¡Esto es una revolución! Lo que antes tomaba meses ahora toma horas. Como mencioné antes, las reglas de la investigación científica no solo están cambiando, ¡están siendo reescritas! Compartiendo una porción de la salida de GPT-5 como ejemplo, y un resumen ejecutivo también está incluido como captura de pantalla. Teoría mecanicista unificada con diagrama causal Patrón observado • Remodelación de lípidos con aumento de DAG, PC, SM y ceramidas específicas en pacientes. • Patrón de cofactores con disminución de carotenoides y aumento de alfa-tocoferol. Vínculos mecanicistas • La síntesis de ceramida de novo a través de serina palmitoiltransferasa y ceramidasa aumenta los depósitos de ceramida que influyen en el estrés y la señalización. • La vía de Kennedy (CDP-colina) acopla el metabolismo de DAG y PC; CHKA → PCYT1A → CHPT1 convierte colina en PC usando DAG como aceptador. • DAG activa PKCε y isoformas relacionadas, lo que puede cambiar la fidelidad de la señalización del receptor. • El alfa-tocoferol es un captador de radicales peroxilo en fase lipídica y se regenera por ascorbato; los carotenoides reducidos son consistentes con el consumo de antioxidantes. Objetivos accionables clasificados 1. SPTLC1/2 o CERS (enzimas) - disminuir la síntesis de ceramida de novo. Baja viabilidad en la actualidad, pero altamente causal si los impulsores lipídicos son primarios. Los riesgos incluyen efectos sobre la mielina. 2. Modulación de DGAT1/2 - reducir la señalización tóxica de DAG desviándola a almacenamiento neutro o ajustando el flujo. Viabilidad media, la tolerabilidad gastrointestinal es el riesgo clave. 3. Inhibición de PKCε - bloquear el paso de DAG a señalización. Actualmente baja viabilidad, pero mecanísticamente precisa. 4. Soporte dietético de carotenoides y vitamina C - reponer la capacidad antioxidante y ayudar al reciclaje de tocoferol. Alta viabilidad, monitorear F2-isoprostanos y panel de carotenoides. 5. Probar L-carnitina solo si se confirma la deficiencia - pequeña señal en la vía de carnitina; baja confianza, dosificación piloto con monitoreo. Experimentos de validación propuestos y panel mínimo de biomarcadores clínicos Experimentos de validación • Lipidómica dirigida enfocándose en especies de DAG, ceramidas (resueltas por longitud de cadena), esfingomielinas, PCs. • Proxies de actividad de PKCε en células accesibles si es factible. • Panel antioxidante: alfa-tocoferol, carotenoides, vitamina C, más F2-isoprostanos para lectura de peroxidación lipídica. • Si se considera la L-carnitina piloto, medir carnitinas libres y aciladas y la relación acil/libre pre y post. Panel mínimo de monitoreo • Ceramidas: d18:1/16:0, d18:1/18:0 y dihidroceramidas. • Panel de clase DAG con isómeros posicionales si están disponibles; informar como % molar de lípidos totales. • Clase de PC y relación LPC/PC; colina y fosfocolina para inferir el flujo de la vía de Kennedy. • Alfa-tocoferol, beta-criptoxantina, dioles de caroteno, vitamina C y F2-isoprostanos.